Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 https://
doi.org/10.1007/s00592-023-02088-x
ARTIGO DE REVISÃO
Eixo microbiota-intestino-cérebro: relações entre nervo vago, microbiota
intestinal, obesidade e diabetes
Susana Longo1· Stefano Rizza1· Massimo Federici1
Recebido: 21 de fevereiro de 2023 / Aceito: 22 de março de 2023 / Publicado online: 14 de abril de 2023 © O(s)
autor(es) 2023
Abstrato
MiraO objetivo desta revisão é explorar as vias interconectadas do eixo microbiota-intestino-cérebro (MGBA), com foco nos papéis
do nervo vago e do peptídeo-1 semelhante ao glucagon no controle do apetite e no desenvolvimento da obesidade e do diabetes.
MétodosA diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e a obesidade são distúrbios metabólicos cuja prevalência aumentou significativamente nas
últimas décadas e espera-se que aumente todos os anos, até proporções pandémicas. Estas duas patologias coexistem frequentemente e
têm implicações substanciais na saúde pública. O termo “diabesidade” define a conexão fisiopatológica entre excesso de peso e DM2. A
microbiota intestinal afeta muitos aspectos do hospedeiro. Além da regulação das funções intestinais e da ativação das respostas
imunitárias, a microbiota intestinal desempenha um papel nas funções do sistema nervoso central (ou seja, humor e condições psiquiátricas
associadas ao stress e à memória) e é um regulador central do metabolismo e do apetite.
ResultadosA MGBA envolve vias como os sistemas nervoso autônomo e entérico, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o sistema
imunológico, células enteroendócrinas e metabólitos microbianos. Notavelmente, o nervo vago desempenha um papel essencial no
comportamento alimentar, modulando o apetite e aprendendo as preferências nutricionais.
ConclusõesDevido à sua interação mediada por células enteroendócrinas com a microbiota intestinal, o nervo vago pode fornecer um caminho
potencial através do qual os microrganismos intestinais influenciam o comportamento alimentar do hospedeiro e o controle metabólico de condições
fisiológicas e patológicas.
Palavras-chaveDiabetes · Diabesidade · GLP-1 · Microbiota intestinal · Obesidade · Nervo vago
Introdução dada a prevalência global cada vez maior de obesidade e diabetes
mellitus tipo 2 (DM2). Com a sua propagação, a obesidade e o DM2
representam grandes encargos económicos e de saúde [3]. Em
2016, a Organização Mundial da Saúde estimou que mais de 650
milhões de adultos em todo o mundo eram obesos.4]. Em 2019, a
Federação Internacional de Diabetes estimou que 463 milhões de
pessoas em todo o mundo têm diabetes e previu> 700 milhões de
casos até 2045 [3,5]. Estas duas doenças ocorrem frequentemente
juntas, e o termo “diabesidade” descreve a ligação fisiopatológica
entre elas. A presença de diabesidade aumenta o risco de
desenvolvimento de doenças cardiovasculares, morbidade e
mortalidade [3].
Compreender a MGBA é importante para esclarecer as origens
das doenças metabólicas.
As conexões entre o sistema nervoso central (SNC), o intestino e a
microbiota intestinal são centrais para a sinergia microbiota-hospedeiro
e explicam como a microbiota intestinal influencia vários aspectos do
comportamento do hospedeiro.1]. Essas conexões formam o eixo
microbiota-intestino-cérebro (MGBA). Durante a última década, foi
encontrada uma forte associação entre alterações na composição da
microbiota (isto é, disbiose) e várias condições patológicas do
hospedeiro.2]. Notavelmente, o microbioma intestinal emergiu como um
órgão alvo que influencia o desenvolvimento de algumas doenças
metabólicas. Este aspecto é importante,
Dirigido por Massimo Porta.
* Massimo Federici
federicm@uniroma2.it
1 Departamento de Medicina de Sistemas, Universidade de Roma
Tor Vergata, Via Montpellier 1, 00133 Roma, Itália
Vol.:(0123456789)
Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1007/s00592-023-02088-x&domain=pdf
http://orcid.org/0000-0003-4989-5194
https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution
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Eixo microbiota-intestino-cérebro: vias de
comunicação
2.Sistema nervoso entérico
O ENS coordena funções intestinais, como motilidade e controle
do movimento de fluidos. As fibras aferentes do SNE que inervam a
mucosa intestinal são derivadas principalmente de neurônios
aferentes intrínsecos primários que formam sinapses com células
epiteliais intestinais e EECs.7]. A informação obtida dos neurônios
aferentes intrínsecos primários segue as vias aferentes espinhais e
vagais e chega aos gânglios simpáticos e posteriormente ao SNC.
Como consequência, as vias eferentes que envolvem o SNA são
ativadas. Desta forma, o ENS está diretamente associado à
excitação emocional e aos circuitos cerebrais autônomos centrais, e
vice-versa.1]. Os estressores fisiológicos e psicológicos aumentam o
tônus simpático e diminuem o tônus parassimpático, regulando
assim o funcionamento do ENS. Os neurônios ENS, por sua vez,
inervam o músculo liso visceral e as células epiteliais da mucosa,
influenciando assim a motilidade e secreção intestinal, a
permeabilidade da mucosa, as funções das células imunológicas, as
reações inflamatórias e a microbiota.7].
O MGBA atua através de vias de comunicação específicas no
controle das funções intestinais (por exemplo, motilidade e
secreção intestinal), ativando respostas imunológicas locais,
modulando funções do SNC (por exemplo, humor e condições
psiquiátricas associadas ao estresse e à memória) e
controlando o metabolismo.6]. As vias MGBA mais estudadas
incluem o sistema nervoso autônomo (SNA), sistema nervoso
entérico (SNE), vias nervosas espinhais, eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HPA), sistema imunológico, células
enteroendócrinas (EEC) e metabólitos microbianos (Fig.1).
1.Sistema nervoso autónomo
O SNA é uma rede de neurônios do SNC e do sistema
nervoso periférico (SNP). É dividido em um ramo simpático
e um parassimpático. O nervo vago (VN) é o principal
elemento do componente parassimpático do SNA. A função
do SNA é estabelecer e regular a homeostase fisiológica do
hospedeiro, através da modulação das respostas
endócrinas, motoras, autonômicas e comportamentais.1].
Através do ANS, cada componente do MGBA comunica-se
bidirecionalmente, através de complexos ciclos de feedback
positivo e negativo.
3.Vias nervosas espinhais
Duas vias neuroanatômicas na sinalização MGBA envolvem
o nervo pélvico, que medeia funções não dolorosas (por
exemplo, saciedade, distensão e motilidade), como o VN, e o
Figura 1O eixo microbiota-intestino-
cérebro utiliza várias vias que
incluem interações entre a
microbiota e o sistema nervoso
autônomo (SNA), o sistema nervoso
entérico (SNE) e os nervos espinhais.
Células enteroendócrinas (CEE) e
células do sistema imunológico (SI),
misturadas com células epiteliais
(CE) da mucosa intestinal, medeiam
essa interação. O eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HPA) é uma das
principais vias não neuronais
usadas pela microbiota intestinal
para se comunicar com o cérebro
trato espino-reticular
trato espino-mesencefálico
trato espino-hipotalâmico
trato espinotalâmico NTS
HPA
nervo vago
gânglios espinhais
nervos espinhais
IPAN
CE É CEE CE É CEE
microbiota intestinal
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inervação esplâncnica da medula espinhal, que transporta
estímulos sensoriais de dor [2].
Os nervos aferentes da medula espinhal recebem informações
das vísceras por meio de terminações sensoriais nas paredes dos
órgãos. Esses nervos expressam uma ampla gama de receptores
químicos e mecanossensíveis que são os principais alvos dos
peptídeos intestinais liberados pelos EECs. Assim como o VN, os
nervos aferentes espinhais possuem ramos colaterais que inervam
o SNE. Consequentemente, eles podem perceber os sinais da
microbiota indiretamente através da interação entre o EEC e o ENS
e transferir
,a informação intestinal correspondente para o SNC.7].
com condições neuroinflamatórias e parece desempenhar um
papel essencial na progressão de vários distúrbios
neurológicos, como esclerose múltipla, doença de Alzheimer e
doença de Parkinson.2].
6.Células enteroendócrinas
Os EEC representam apenas 1% das células epiteliais do trato
gastrointestinal, mas fazem do intestino o maior órgão endócrino
do corpo [13]. Eles se originam das mesmas células-tronco
pluripotentes, bem como de outras linhagens celulares do epitélio
intestinal. Além disso, os EECs estão dispostos entre as outras
linhagens celulares em todo o epitélio gastrointestinal.7].
Os CECs no estômago secretam o hormônio orexígeno
grelina, gastrina, histamina e somatostatina, que controlam sua
própria secreção por meio de feedback. Os EECs no intestino
distal secretam peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1),
peptídeo YY (PYY), neurotensina (NTS), oxintomodulina (OXM) e
colecistocinina (CCK), que são anorexígenos. Eles também
produzem peptídeo insulinotrópico dependente de glicose
(GIP), que tem um efeito incretina como o do GLP-1, os
hormônios da motilidade (motilina e serotonina) e outros
hormônios como a secretina (SCT) e o GLP-2, que regulam a
digestão. e homeostase intestinal [13]. Células
enteroendócrinas L (ELs) e células enterocromafins (ECs) são os
EECs mais estudados [1]. ELs secretam GLP-1 e PYY na fase pós-
prandial. Os CE produzem a maior parte do 5-HT no corpo
usando triptofano na dieta [7].
Os hormônios secretados pelos EECs envolvem seus receptores em
células distribuídas localmente, como EECs, miofibroblastos e células
imunes adjacentes, mas também interagem com órgãos-alvo e nervos
aferentes entéricos e vagais. Assim, os hormônios intestinais parecem
ter mecanismos diferentes. Primeiro, eles agem por meio de sinalização
parácrina, dadas as meias-vidas curtas de muitos hormônios intestinais.
No entanto, o GLP-1 e o GIP também operam através de uma via de
sinalização endócrina distante. Na verdade, os seus receptores são
expressos nas células beta pancreáticas e em algumas áreas do córtex
que regulam a ingestão de alimentos.13]. Além disso, foi levantada a
hipótese de uma terceira via de sinalização, que utiliza a conexão
sináptica direta entre o EEC e os nervos aferentes do nervo intestinal. Os
nervos aferentes intestinais do SNC, SNA e SNE não conseguem detectar
diretamente substâncias químicas luminais. Eles formam conexões
sinápticas com EECs, permitindo assim que estímulos sensoriais do
lúmen intestinal sejam transduzidos por neurotransmissores como o
glutamato.14].
4.Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
O eixo HPA é o coordenador neuroendócrino da resposta ao
estresse. Sua principal função é preparar o corpo para a resposta
de “lutar ou fugir” [1]. Uma ligação potencial entre a microbiota
intestinal e o sistema neuroendócrino é sugerida por distúrbios
como depressão e síndrome do intestino irritável (SII). O aumento
da ativação do eixo HPA foi observado na depressão e na SII [5].
Além disso, em resposta ao estresse, camundongos machos livres
de germes apresentam um eixo HPA hiperreativo, sugerindo assim
um papel importante da microbiota na regulação do HPA.8].
Pacientes com SII apresentam respostas exageradas de ACTH e
cortisol à infusão do hormônio liberador de corticotropina e
apresentam microbiota alterada.9, 10]. Assim, o microbioma está
implicado na regulação do eixo HPA e vice-versa. As elevações a
longo prazo nos níveis de cortisol afetam negativamente a função
da microbiota intestinal, alterando a sua composição e aumentando
a permeabilidade gastrointestinal. A disbiose resultante e a
translocação bacteriana contribuem para a inflamação sistêmica
crônica de baixo grau da SII e da depressão, induzindo assim a
ativação do eixo HPA.5]. Curiosamente, o eixo HPA interage com o
VN. Em roedores, a estimulação vagal aumenta a expressão do
mRNA do hormônio liberador de corticotropina no hipotálamo.11].
5.Sistema imunológico
O sistema imunológico tem um papel fundamental na regulação
da relação simbiótica entre a microbiota e o hospedeiro. Permite a
interação adequada entre a microbiota e a mucosa intestinal
através do reconhecimento de proteínas microbianas como
autoantígenos. Em contraste, a microbiota intestinal responde
produzindo citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1, IL-6 ou
TNF alfa) que protegem o hospedeiro de patógenos.1,12]. Um
complexo de sinalização imune inata denominado “inflamassoma” é
ativado e montado para proteger contra agentes potencialmente
patogênicos. Uma vez ativadas, são produzidas citocinas pró-
inflamatórias ativas (por exemplo, IL-18 e IL-1b), que por sua vez
induzem a morte celular através de vários mecanismos, mantendo
assim a homeostase intestinal. A ativação do inflamassoma tem
sido associada
7.Metabólitos microbianos
A microbiota sintetiza vários neurotransmissores importantes
envolvidos na regulação do humor, comportamento e função cognitiva
do hospedeiro. Também produz aminoácidos de cadeia ramificada, que
participam de uma variedade de funções bioquímicas no SNC.
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e PNS [1]. A influência da microbiota intestinal em circuitos cerebrais
específicos pode ajudar a compreender aspectos pouco claros, como a
variabilidade interindividual da motivação para realizar atividade física
em modelos de ratos.15]. A produção de endocanabinoides dependente
de microbioma estimula a atividade dos neurônios sensoriais aferentes
e eleva os níveis de dopamina no corpo estriado ventral durante o
exercício, melhorando o desempenho. Por outro lado, a alteração da
microbiota intestinal anula a capacidade de exercício da mesma maneira
que a inibição do receptor endocanabinóide periférico, a ablação dos
neurônios aferentes espinhais ou o bloqueio da dopamina.15].
Além disso, os ácidos biliares (BAs) são metabólitos microbianos
intestinais que desempenham um papel importante na MGBA. Os
BAs facilitam a absorção de lipídios dietéticos e vitaminas
lipossolúveis do lúmen intestinal. Os BAs ativam o receptor nuclear
farnesóide X (FXR) e o receptor 5 acoplado à proteína Takeda G
(TGR5) e regulam o metabolismo sistêmico de lipídios, colesterol e
glicose, bem como a homeostase energética e imunológica [1].
Os metabólitos microbianos intestinais mais examinados são os
ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), mais de 95% dos quais são
acetato, propionato e butirato. A principal fonte de SCFAs é a fibra
alimentar não digerível do hospedeiro, que é fermentada pela
microbiota intestinal. Uma vez absorvidos pela circulação, os AGCC
servem como substratos energéticos, influenciam a maturação da
microglia no SNC e atuam como moléculas sinalizadoras do SNC.12,
14].
Os SCFAs ligam-se aos receptores acoplados à proteína G, sendo
os mais estudados os receptores de ácidos graxos livres 2 (FFAR2,
também conhecido como GPR43) e 3 (FFAR3, também conhecido
como GPR41). O FFAR2 é expresso nos adipócitos e no músculo
esquelético, e o FFAR3 é expresso no SNP, na barreira
hematoencefálica, no cólon, nas células do sistema imunológico e
no coração.1]. O butirato também ativa o receptor olfativo da
família 51, subfamília E, membro 1 (OR51E1). O acetato e o
propionato ativam o membro 51 da subfamília 2 da família de
receptores olfativos (OR51E2), que foi detectado no cérebro de
roedores, mas não em humanos.16].
Os SCFAs têm muitos efeitos, entre os quais os mais conhecidos
são os epigenéticos. Notavelmente, todos têm efeitos inibitórios da
histona desacetilase, mas o butirato é o inibidor mais potente da
histona desacetilase de classe I e IIa. Além disso, o acetato pode ser
convertido em acetil-CoA, aumentando assim a acetilação das
histonas.1]. FFAR2, FFAR3 e OR51E1 são expressos por ELs do cólon.
Sua ativação provoca a secreção de GLP-1 e PYY. Os SCFAs também
estimulam a secreção de insulina, grelina, leptina e amilina.12].
Assim,
,retardam o esvaziamento gástrico e o trânsito intestinal,
aumentando a absorção de energia e a liberação de insulina
dependente de glicose. Além disso, os SCFAs afetam indiretamente
o apetite e a ingestão de alimentos através da circulação sistêmica e
dos nervos aferentes vagais, estimulam os ECs a produzirem
serotonina e, adicionalmente, afetam a motilidade intestinal.17].
Papéis do MGBA na regulação do apetite e
na homeostase da glicose
O papel do MGBA como regulador central do metabolismo e do
apetite é cada vez mais evidente. Os principais atores na via de
controle do apetite são os hormônios intestinais produzidos
pelos EECs, pelo VN, pelo hipotálamo e pelo tronco cerebral. O
cérebro recebe sinais hormonais e vagais, que transportam
informações da periferia e dos componentes do lúmen
intestinal, incluindo a microbiota.18]. Devido à sua interação
mediada pela EEC com a microbiota intestinal, a VN é uma via
potencial através da qual os microrganismos intestinais
influenciam o comportamento alimentar do hospedeiro.19]
(Figo.2).
1.Hormônios intestinais
Antes da ingestão de alimentos, os EEC gástricos produzem o
hormônio orexígeno grelina, que usa um circuito vagal envolvendo
o rombencéfalo e o núcleo arqueado hipotalâmico (ARC) para
aumentar o apetite [13]. Posteriormente, os nutrientes absorvidos
através do epitélio duodenal ligam-se aos receptores ECC e
estimulam-nos a secretar vários hormônios, incluindo CCK, GIP e
SCT. Os receptores CCK são expressos pelos nervos aferentes
vagais. Uma vez ativados, transferem informações para o núcleo do
trato solitário, contribuindo assim para a saciedade. Além disso, a
CCK atua nas terminações vagais induzindo a contração do esfíncter
pilórico e retardando o esvaziamento gástrico. O GIP promove a
secreção de insulina ativando receptores específicos nas células
beta e induz saciedade agindo no hipotálamo. O TCT promove a
secreção de enzimas pancreáticas, mas seu papel na sinalização
cerebral não está totalmente esclarecido.13].
Após a transição do duodeno para o jejuno, os nutrientes e
os ácidos biliares ativam os EEC intestinais para secretar GLP-1,
PYY, NTS, CCK, GIP e SCT. Os receptores desses hormônios,
exceto o do GIP, são encontrados nos nervos aferentes vagais.
Além disso, os receptores GLP-1, PYY e CCK estão localizados
nos terminais ENS. Os receptores GLP-1, GIP, PYY e NTS
também estão localizados nos centros centrais de alimentação.
A ativação de todos os receptores contribui para a saciedade [
13].
2.GLP-1
GLP-1 é um peptídeo de 30 aminoácidos derivado do pré-
proglucagon. Existem duas formas bioativas de GLP-1, GLP-17e37 e
GLP-17e36 amida, que são secretadas por Els em resposta a uma
carga oral de glicose [20]. No intestino grosso, a microbiota
intestinal utiliza nutrientes dietéticos não digeridos, fibras e ácidos
biliares para produzir metabólitos como SCFAs, indóis e BAs, que
induzem maior secreção de GLP-1 a partir de ELs.
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Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 1011
Figura 2Secreção de GLP-1 estimulada
pelas refeições e pela microbiota
intestinal. O GLP-1 liga-se a receptores
específicos nos aferentes vagais
gastrointestinais e hepáticos,
transmitindo informações ao núcleo do
trato solitário (NST) do tronco cerebral
e aos centros cerebrais superiores. A
partir daqui, os eferentes vagais
partem para inervar o estômago e o
pâncreas. Este circuito permite
controlar o esvaziamento gástrico e a
ingestão alimentar, reforçando o efeito
incretina direto do GLP-1 no pâncreas
eferentes vagais
estômago
fígado
NTS
pâncreas
aferentes vagais epáticos
veia hepático-porta
aferentes vagais gastrointestinais
GLP-1
NEs NEs NEs NEs
[13]. No intestino proximal, os nutrientes luminais induzem o pico
pós-prandial de GLP-1 e PYY; no intestino distal, sua liberação é
ativada quase exclusivamente pela microbiota intestinal através de
seus componentes de membrana, como lipopolissacarídeos ou
metabólitos.7], sustentando assim a secreção de GLP-1 e PYY por
muitas horas após uma refeição [1].
O GLP-1 atua na secreção de insulina e na saciedade: aumenta a
insulina e diminui a secreção de glucagon, bloqueando assim a
produção endógena de glicose e diminuindo a glicemia após uma
refeição. O GLP-1 também retarda o esvaziamento gástrico [20] e
aumenta a contração pilórica, diminuindo assim o fluxo de
alimentos para o intestino delgado [13]. Além disso, os receptores
GLP-1 (GLP-1Rs) são expressos centralmente no rombencéfalo,
hipotálamo, hipocampo e sistema mesolímbico e contribuem para a
regulação do apetite. Na verdade, a administração de agonistas do
GLP-1R no quarto ventrículo em camundongos diminui a ingestão
de alimentos e o peso corporal.21,22], e o knockdown de GLP-1R
em neurônios NTS aumenta a ingestão de alimentos [23,23]. No
tecido adiposo e muscular, os agonistas de GLP-1 e GLP-1R (isto é,
exenatida) têm um efeito semelhante à insulina, estimulando o
transporte intracelular de glicose através da fosforilação da
proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e a subsequente
translocação do transportador de glicose 4 ( Glut-4) na membrana
plasmática [24]. Os agonistas do GLP-1R também exibem efeitos
citoprotetores e proliferativos nas células beta, alfa e delta. A
administração crônica de exenatida aumenta a replicação celular,
reduz a apoptose e o estresse celular e
aumenta a sensibilidade à insulina em um primata não humano [25
]. A exenatida pode promover a diferenciação das células ductais
pancreáticas para um fenótipo de células beta em babuínos sem
induzir pancreatite, acúmulo de células inflamatórias
parenquimatosas ou periductais, hiperplasia ductal, lesões
displásicas ou neoplasia intraepitelial pancreática.26].
No entanto, o GLP-1 endógeno é rapidamente degradado pela
dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Assim, existe um mecanismo
adicional através do qual o sinal GLP1 é transmitido da periferia
para o centro. Foi levantada a hipótese de que o VN e o VN do
tronco cerebral medeiam esta comunicação [20]. A administração
periférica de GLP-1 ativa neurônios do tronco cerebral em ratos [27
], mas os efeitos anorexígenos do GLP-1 desaparecem após a
vagotomia em roedores [27,28]. Um estudo em pacientes com
vagotomia subdiafragmática total bilateral e piloroplastia
demonstrou que, mesmo em humanos, é necessária uma VN
intacta para que o GLP-1 administrado por via intravenosa tenha
efeitos anorexígenos.29]. Estudos sobre deaferentação vagal
subdiafragmática, que poupa aproximadamente 50% dos nervos
aferentes vagais, também confirmaram o papel dos nervos
aferentes vagais na mediação dos efeitos do GLP-1.30,31],
conforme confirmado em um modelo de camundongo com
knockdown de GLP-1R nos nervos aferentes vagais [32]. Em
conclusão, o GLP-1 exerce seu efeito anorexígeno ativando os
GLP-1Rs vagais.
VN e GLP-1 também estão ligados através de outro tipo de
interação chamada efeito neuroincretina. O efeito incretina
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do GLP-1 é em grande parte devido às suas ações diretas nas
células beta e delta do pâncreas, mas pode existir outra via de
sinalização vagal que aumenta os efeitos da incretina.33]. A
ativação dos nervos aferentes vagais foi observada após a
administração de GLP-1 [34], enquanto se descobriu que a
administração de GLP-1 não suprime a secreção pós-prandial de
insulina em pacientes com vagotomia subdiafragmática total
bilateral e piloroplastia [29]. Além disso, a captação de glicose pelo
trato gastrointestinal é prejudicada em pacientes com vagotomia
subdiafragmática total bilateral e piloroplastia.35], sugerindo assim
um papel da mediação vagal no efeito incretina do GLP-1.
Este aspecto pode ser estendido a toda a MGBA. Num estudo
recente, ratos alimentados com uma dieta rica em gordura foram
expostos ao butirato, por via intragástrica ou por injeção intravenosa. O
butirato intragástrico diminuiu a ingestão alimentar, enquanto a injeção
intravenosa não causou alterações. Essas
,descobertas sugerem que o
efeito do butirato no comportamento alimentar é mediado por um
mecanismo que envolve circuitos neurais intestino-cérebro.36].
Apoiando esta hipótese, um estudo demonstrou que a modificação da
composição do microbioma intestinal com prebióticos afeta os níveis
portais de GLP-1, o que por sua vez afeta a ingestão de alimentos.37].
Além disso, em camundongos knockout para GLP-1R, o tratamento
prebiótico não provoca os mesmos efeitos benéficos.38–40].
injeção de colônias de Lactobacillus johnsonii no
duodeno, resultando em melhora da atividade vagal
gástrica.42]. Além disso, foi observada ativação do NTS
após administração oral de Campylobacter jejuni em
camundongos.43].
Como descrito anteriormente, além da estrutura sináptica,
os nervos aferentes vagais recebem informações através de
vias de sinalização parácrinas e endócrinas.13]. Na verdade, os
GLP-1Rs são expressos nos ramos vagais hepático e intestinal.
33]. Assim, os efeitos do GLP-1 intestinal podem ser mediados
pela ativação do GLP-1R nas fibras vagais hepatoportais
(através da via endócrina) ou nos nervos aferentes vagais
intestinais (através da estimulação parácrina).
Os corpos celulares dos nervos aferentes vagais são
encontrados nos gânglios nodosos. A partir daí, as fibras vagais
projetam-se para o núcleo do trato solitário, para a área postrema e
para o núcleo motor dorsal.1].
4.Hipotálamo e tronco cerebral
O ARC hipotalâmico desempenha um papel crucial na regulação
do apetite. Consiste em duas populações de neurônios com efeitos
opostos. Neurônios orexígenos secretam neuropeptídeo Y e
proteína associada à cutia. Neurônios anorexígenos produzem
hormônio estimulador de alfa-melanócitos derivado de pró-
opiomelanocortina e peptídeo regulado por cocaína-anfetamina. O
ARC é suprido por capilares fenestrados, por meio dos quais os
hormônios intestinais atuam diretamente nos neurônios do ARC.
Por sua vez, o ARC projeta-se para diversas regiões extra-
hipotalâmicas e intra-hipotalâmicas, incluindo o núcleo
hipotalâmico paraventricular, onde começam as vias eferentes que
regulam o gasto energético.20]. Além disso, o NTS recebe
informações dos nervos aferentes vagais mecanorreceptores e
quimiorreceptores intestinais e envia fibras para o hipotálamo.20].
A microbiota intestinal influencia a atividade hipotalâmica e o
tronco cerebral. O aumento da diversidade da microbiota intestinal
correlaciona-se significativamente com a preservação da
microestrutura hipotalâmica em indivíduos obesos e não obesos.44
] Além disso, em modelos animais, a microbiota intestinal modula a
expressão genética hipotalâmica, a secreção de neuropeptídeos, os
níveis de neurotransmissores e a atividade neuronal [45, 46]. A
administração de SCFA diminui a ingestão de energia em
camundongos e humanos, tanto diretamente, afetando os
neurônios centrais, quanto indiretamente, através dos circuitos
periféricos que inervam o hipotálamo.47–49].
O VN fornece uma ligação potencial entre a microbiota
intestinal e o tronco cerebral, modulando a função NTS e os
locais de projeção a jusante. Uma dieta rica em gordura altera a
composição microbiana e causa ativação microglial e
reorganização aferente vagal no NTS.50,51].
3.Nervo vago
O VN é o décimo nervo craniano. Possui um ramo
sensorial aferente (80% de fibras) e um componente motor
eferente (20% de fibras). A inervação vagal intestinal é
dividida em dois ramos: o ramo hepático, que inerva o leito
hepatoportal, e o ramo celíaco.1]. O VN transmite
tonicamente informações cruciais dos sistemas
gastrointestinal, respiratório e cardiovascular e fornece
respostas de feedback.1].
Dada a sua expressão de uma grande variedade de receptores,
os nervos aferentes vagais podem responder a uma ampla
variedade de sinais mecânicos, químicos ou hormonais.1]. Alguns
nervos aferentes vagais intestinais são terminações laminares
intraganglionares e atuam como mecanorreceptores detectando
distensão intestinal.13]. O restante dos nervos aferentes vagais
atinge a camada mucosa e a camada mioentérica próxima ao EEC,
às células imunes da mucosa e aos neurônios do SNE. Esses nervos
atuam como quimiorreceptores e não entram em contato direto
com as substâncias endoluminais intestinais. Assim, eles formam
sinapses com as células epiteliais intestinais e os EECs [1]. Na
verdade, as evidências sugerem que as estruturas sinápticas
conectam os quimiorreceptores vagais e um processo
citoplasmático basolateral dos CECs denominado neurópode.13]. As
sinapses transduzem rapidamente sinais do lúmen intestinal para
os neurônios vagais através de sinais glutamatérgicos e
serotoninérgicos.41]. Os quimiorreceptores vagais parecem
modular a relação entre a microbiota e o cérebro. A ativação dos
nervos aferentes vagais por microrganismos foi demonstrada por
1 3
Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017 1013
Papéis do MGBA no desenvolvimento da
obesidade e diabetes
no controle da produção hepática de glicose. Se o ramo hepático do
VN for excisado, a supressão da produção hepática de glicose
induzida pela insulina é atenuada.59]. Além disso, a atividade
nervosa é aumentada pelo aumento do açúcar no sangue e
diminuída pelo aumento da concentração plasmática de insulina.60
]. Além disso, os ratos desenvolvem resistência à insulina após a
vagotomia.61].
O MGBA pode estar implicado na RI não apenas através do VN,
mas também da estreita associação da RI com a microbiota
intestinal. Em humanos, como também observado em modelos de
ratos, o transplante do microbioma intestinal de pessoas saudáveis
em pacientes com síndrome metabólica aumenta a sensibilidade à
insulina dos receptores.62]. Além disso, a endotoxemia produzida
pela disbiose intestinal pode desencadear a inflamação de baixo
grau observada na obesidade e na RI.63].
A desregulação da proteólise da membrana do fator de necrose
tumoral pró-inflamatório alfa (TNF-α) ligado ao IR pelo sistema
enzima conversora de TNF-α (TACE) / metaloproteinase 3 (TIMP3) foi
proposta como uma característica comum da intolerância à glicose
e inflamação vascular [64]. A heterozigosidade para o alelo nulo do
receptor de insulina (Insr + /–) causa uma regulação negativa do
Timp3 que resulta na atividade descontrolada da protease do TACE,
aumentando assim os níveis circulantes de TNF-α solúvel. O estado
inflamatório descontrolado resultante interage com a
haploinsuficiência do Insr, levando à intolerância à glicose e à
inflamação vascular.65]. Além disso, defeitos no metabolismo da
glicose e dos ácidos graxos resultam no acúmulo intracelular de
ácidos graxos e intermediários glicolíticos. Como resultado,
começam as interferências com a sinalização da insulina, como
comprometimento da função mitocondrial e da capacidade
oxidativa muscular, e ativação de vias inflamatórias moleculares (ou
seja, proteínas quinase C, fator nuclear kB e redes de receptores
toll-like 4 (TLR4)) [66]. Alterações na microbiota intestinal podem
reduzir a integridade da barreira intestinal, levando ao aumento do
vazamento de lipopolissacarídeos e ácidos graxos que atuam no
TLR4 para ativar a inflamação sistêmica. Os ácidos graxos também
podem desencadear o estresse do retículo endoplasmático, que
pode ser ainda mais estimulado pela conversa cruzada com o TLR4
ativo.67]. Estudos demonstraram que medicamentos antidiabéticos,
como a pioglitazona, reduzem significativamente a atividade
enzimática do músculo esquelético TNF-α e TACE e melhoram o
perfil proteômico mitocondrial do músculo esquelético em
indivíduos com DM2 [68].
Pessoas obesas têm menor diversidade microbiana do que pessoas
com peso normal, resultando assim em um conjunto diferente de
metabólitos microbianos com diferentes influências na homeostase
energética e na secreção de GLP-1.69]. Em camundongos obesos, o
desequilíbrio da microbiota diminui a expressão de GLP-1Rs. Embora o
uso de agonistas do GLP-1R diminua efetivamente a HbA1c, nem todos
os pacientes
,respondem ao tratamento e pode ocorrer um estado de
resistência aos medicamentos. Os mecanismos responsáveis pela falta
de resposta ao GLP-1 podem estar associados a alterações na MGBA. Foi
demonstrado que uma dieta rica em gordura altera o
A obesidade e o DM2 são distúrbios metabólicos cuja prevalência
aumentou significativamente nas últimas décadas. Estas patologias
têm importantes implicações para a saúde pública, afectando tanto
os países industrializados como os continentes em
desenvolvimento, como a África e a Ásia. Também ocorre nos
países europeus que transitaram rapidamente de um regime
totalitário para uma economia livre e orientada [52]. Neste cenário,
aos factores de risco clássicos juntam-se outros ligados à evolução
da pressão económica e da procura dos consumidores. Por
exemplo, o trabalho por turnos aumenta o risco de vários distúrbios
crónicos, como DT2 e doenças cardiovasculares [53].
O termo “diabesidade” define a conexão fisiopatológica
entre excesso de peso e DM2.54]. Foi levantada a hipótese
de que o MGBA, através da microbiota intestinal, VN e
GLP-1, tem um papel fisiopatológico chave no
desenvolvimento de distúrbios metabólicos e patologias
neurológicas e representa uma conexão entre eles.55].
A resistência à insulina (RI), base da fisiopatologia da
diabesidade, tem uma base genética que está envolvida no risco de
DCV.56]. Diversas variantes de genes envolvidos na modulação da
ação da insulina foram descritas. Entre eles, os polimorfismos de
nucleotídeo único (SNPs) dos genes rs1044498 (ou seja, ENPP1
K121Q), rs1801278 (ou seja, IRS1 G972R) e rs2295490 (TRIB3 Q84R)
mostraram um efeito combinado nas principais doenças
cardiovasculares em indivíduos de alto risco, por meio de sua
capacidade de influenciar a IR tanto no corpo inteiro quanto no
nível endotelial [56]. A IR endotelial está implicada na progressão da
aterosclerose. Assim, a sinalização defeituosa da insulina parece ser
a base molecular do papel patogênico desempenhado pela IR na
DCV.56].
O efeito da RI ocorre em dois níveis: periférico e central. No
nível periférico, observa-se falta de resposta do fígado, músculo
esquelético e tecido adiposo aos hormônios liberados após
aumento da glicemia. No nível central, são observados
distúrbios na função mitocondrial cerebral e na sinalização
celular da insulina. Em particular, a via fosfoinositídeo-3
quinase (PI3K-PKB)/Akt e a Ras/quinase ativada por mitógeno
(MAPK) estão envolvidas [54,57], afetando assim a
sobrevivência celular, o metabolismo energético, a plasticidade
sináptica e os processos de memória e aprendizagem.
Além disso, a insulina controla a produção hepática de glicose e
a homeostase da glicose através da ligação a receptores hepáticos
e cerebrais específicos. No fígado, a insulina ativa fatores de
transcrição STAT3 nos hepatócitos que suprimem a expressão
gênica de enzimas gliconeogênicas, diminuindo assim a produção
hepática de glicose. No hipotálamo, o STAT3 liga-se a receptores
específicos no ARC, induzindo assim a hiperpolarização dos
neurônios hipotalâmicos pela estimulação do VN.58]. A VN é
indispensável na ação central da insulina
1 3
1014 Acta Diabetológica (2023) 60:1007–1017
composição da microbiota intestinal e induzir resistência ao GLP-1,
prejudicando a produção de óxido nítrico nos neurônios entéricos e,
consequentemente, atenuando a sinalização intestino-cérebro [70].
Notavelmente, o tratamento com liraglutida e a cirurgia bariátrica alteram a
composição microbiana intestinal para um perfil semelhante ao observado em
camundongos magros.70,72]. Em humanos, o tratamento prebiótico aumenta
a diversidade do microbioma e, consequentemente, os níveis de GLP-1 e a
saciedade.73,74].
Além disso, a responsividade da VN parece estar prejudicada na
obesidade. Os neurocircuitos vagais possuem uma plasticidade que lhes
permite gerar vários fenótipos em diferentes condições.75,76]. Durante
o jejum, quando os níveis circulantes de CCK estão baixos, a densidade
dos receptores hormonais de concentração de canabinóides e melanina
nos nervos aferentes vagais aumenta. Este “fenótipo orexígeno” está
associado a um aumento da sensação de fome. Após a ingestão de
alimentos, os níveis circulantes de CCK e a expressão do receptor do
neuropeptídeo Y nos nervos aferentes vagais aumentam, enquanto o
nível dos receptores canabinóides diminui. Este “fenótipo anorexígeno”
está associado à diminuição da fome. Na obesidade, os nervos aferentes
vagais parecem apresentar um fenótipo orexígeno, independentemente
do estado de alimentação.75].
e com a Declaração de Helsínquia de 1964 e as suas alterações posteriores ou
padrões éticos comparáveis.
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Conclusão
Os papéis dos hormônios intestinais, do VN e do MGBA na regulação do
apetite e no controle metabólico estão recebendo interesse crescente. A
obesidade e o DM2 tiveram fortes efeitos econômicos e sócio-saúde nos
últimos anos [77]. Mecanismos fisiopatológicos comuns ligam essas
patologias e podem ser baseados na sinalização prejudicada da insulina
e na integridade da MGBA. Assim, o MGBA pode servir como alvo
potencial para terapias antidiabéticas específicas. Especificamente, o VN,
o caminho através do qual os microrganismos intestinais influenciam o
comportamento alimentar do hospedeiro, merece uma investigação
mais aprofundada.
ReconhecimentosEste estudo foi parcialmente financiado pelo
Ministério da Universidade (MIUR) Progetti di Ricerca di Interesse
Nazionale (PRIN) [2017FM74HK], EFSD Programa Sanofi 2022, SOPHIA
Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (JU) sob o acordo de
subvenção nº 875534, PON BIO- D ARS01_00876, MUR-PNRR M4C2I1.3
Projeto PE6 PE00000019 Heal Italia (todos para MF)
FinanciamentoFinanciamento de acesso aberto fornecido pela Università degli
Studi di Roma Tor Vergata no âmbito do Acordo CRUI-CARE.
Declarações
Conflito de interessesOs autores não relatam conflitos de interesse a serem
divulgados.
Divulgação dos Direitos Humanos e AnimaisTodos os procedimentos
realizados em estudos envolvendo participantes humanos estavam de acordo
com os padrões éticos do comitê de pesquisa institucional e nacional
1 3
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018
https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.604179
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.604179
https://doi.org/10.3892/etm.2021.10601
https://www.who.int/news‐room/fact‐sheets/detail/obesity
https://doi.org/10.1007/s13311-017-0600-5
https://doi.org/10.1007/s13311-017-0600-5
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.046
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.046
https://doi.org/10.2220/biomedres.41.199
https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.063388
https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.063388
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Microbiota-gut-brain axis: relationships amongthevagus nerve, gut microbiota, obesity, anddiabetes
Abstract
Aims
Methods
Results
Conclusions
Introduction
Microbiota-gut-brain axis: communication pathways
Roles ofMGBA inregulating appetite andglucose homeostasis
Roles oftheMGBA inthedevelopment ofobesity anddiabetes
Conclusion
Acknowledgements
References
